染色体「X 档案」解密!——谈谈女性「X 染色体去活化」机制

在数学和科学中,男人和女人的智力没有差异。男性和女性之间基因的差异只是Y 染色体,与智力无关。

Christiane Nusslein-Volhard(1995年诺贝尔医学奖)

当过父母亲的读者大概都注意到,男、女孩在非常早期,就已经显示出非常不同的特质:例如将玩偶女娃与玩具汽车摆在他们之前,大部分的女孩都会选择前者,而大部分的男孩则会选择后者。这到底是后天受影响还是天生的「演化」结果,大概将永远争论不休。但男女身体构造不同(最明显的当然是生殖器官),则是一个无所否认的事实!

现在科学家已毫无疑问地确定男女间的生理差别是因为「遗传因子」不同造成的,这些遗传因子就存在细胞核的染色体内。检视比较男女的染色体,可以清楚地看出,在23对染色体中,男女之间有一对明显地非常不同的「性染色体」:女性那对外表相似的性染色体为X;而男性除了一条X外,另一条则被一位身材矮小、被称Y的染色体取代!显然造物者是有点不公平,但是对谁不公平呢?

本文拟探讨,性染色体XX 与XY 的发现与运作机制,男女之间多(少)一条X 染色体,是怎样的机制使其正常运作的呢?

遗传物质藏身处:染色体的发现

德国生物学家弗莱明(Walther Flemming, 1843-1905)为研究细胞的遗传物质及染色体之「细胞遗传学」(cytogenetics)的创始人:他首先观察并系统地描述正常细胞分裂期间之细胞核中染色体行为的人。1879 年时,弗莱明发现在细胞分裂过程中,细胞核中呈颗粒状的结构能大量吸收红色合成苯胺染料,并从希腊语「颜色」一词中将这些结构命名为「染色质」(chromatin )。

四年后德国解剖学家瓦尔德耶尔(Heinrich Waldeyer)改称为「染色体」(chromosome)。染色技术使弗莱明能够详细地观察到在细胞分裂的过程中,这些染色体呈线状纵向分裂产生两个相同的两半,因之将此过程称为「有丝分裂」(mitosis)[注一]

有丝分裂示意图。

尽管弗莱明有敏锐的观察力,但他并未意识到细胞分裂可能与遗传有关。1865年,被称为「遗传学之父」之孟德尔(Gregor Mendel)的豌豆实验显示遗传应以离散单位传输,每个单位有上代父母亲之半个单位组成。1902年,美国遗传学家和医师萨顿(Walter Sutton)谓孟德尔遗传定律可以应用于生物体细胞内的染色体(现称为Boveri-Sutton染色体理论)。他描述了现代遗传学的细胞基础:细胞含有父母双方每个染色体中的一个;后代从每个父母那里透过卵子受精各获得一条染色体,从而形成一对染色体。当然,我们现在知道孟德尔的遗传单位就是DNA里面的基因,而DNA就是「躲藏」在染色体内。

男女有别,差在染色体

人类细胞内有多少对染色体呢?1923年,美国动物学家潘特耳(Theophilus Painter)由他所谓的「最佳细胞」或人体睾丸的最佳部分「证明」了人类具有48条染色体。这错误一直持续到1956年,才由瑞典隆德(Lund)遗传研究所的齐欧(Joe H. Tijo)和雷面( Albert Levan)确定实际数目是23对(46条)染色体。

这23 对染色体当中,有一对非常突出不同于其它的:那就是男性具有称为X 及Y 的不同染色体,而女性则具有一对相似的X 染色体!

男女生理上的差异源自性染色体的组成不同:男性具有X及Y染色体,女性则有一对相似的X染色体。

当然,因为男女有别,这一发现应该不会让令人惊奇。X染色体相当大,约含1300个基因;这些基因在大脑功能上占了不成比例的重要性,在卵巢或睾丸形成的各个阶段、以及雄性和雌性的其他生育能力上也扮演了许多必要的角色。而Y染色体则特别小,只含40 – 50个基因而已:当然其中许多是雄性生殖所必需的。 

就性别决定而言,Y染色体中最重要的是一个称为SRY的基因;SRY蛋白激活胚胎中决定睾丸的途径,促使产生最重要之「男性」睾丸激素,使胚胎男性化。万一Y染色体内缺​​少了SRY基因或SRY基因受损,则该男性的外表将出现女性化。而如果父亲的精子在形成过程中,Y染色体中的SRY基因的一小部分「不小心」地转移到X染色体上,则性染色体为XX染色体的孩子,也会出现男性的特征。

前面提到,X 染色体中的基因在大脑功能上占在有相当重要的地位。因此亚当可能会反对为什么上​​帝只赐给他一个X 染色体,但却给夏娃两个!还好生物学家发现染色体多并不是好现象!事实上除了编号为21 的染色体外,任何其它多一条染色体的胚胎都没办法正常发展,只有胎死腹中一途!而多了一条21 号染色体的胚胎呢?那正是出生后患有「唐氏病」(Down’s syndrome)的原因!

「唐氏病」是由第21号染色体出现三体现象造成的遗传疾病。

由此看来,细胞的基因表现上,一对染色体中多50% 显然不是什么好事,那么女性的X 染色体比男性的X 染色体整整地多了一倍,那上帝不是在故意给夏娃找麻烦吗?

过犹不及—— X 染色体的去活化

英国遗传学家玛莉.里昂(Mary Lyon)。

没有X染色体当然是不行,但显然太多也不是福。在1960年代初期,英国遗传学家玛莉‧里昂(Mary Lyon)提出了X染色体「剂量补偿」(dosage compensation)的假设。她预测:

  1. 正常雌性的细胞仅含一条活性(active)X 染色体;
  2. 另一条X 染色体在早期胚胎发展过程中就被「去活化」(inactivation)了;
  3. 被去活化的X 染色体可能是父亲或母亲的版本,在每个细胞内个别随机发生;
  4. 发生在「体细胞」[注一]内的去活化是不可逆的,随细胞分裂一代一代地传下去。

经过半个世纪多的研究,这些预测现在被证明是完全正确的,因此有些教科书称此一「去X染色体活性」「里昂化」(Lyonization) ⎯⎯不少生物学家、细胞学家、遗传学家认为里昂有资格获得诺贝尔奖。看来上帝还是公平的:夏娃虽然有两条X染色体,但只有一条具有活性,另外一条看来只是装饰用的。

由于X 染色体与其他染色体有所不同,我们的身体显然有特别辨识及计数的机制,如前面所介绍的,除了21 号染色体外(唐氏症),多出任何其它染色体的胚胎都没办法正常发展。因为这个辨识、计数、及去活化的机制,多条X 染色体的胚胎常常可以生存下来,只是生理机能上会出现某些缺陷!

突变的性染色体的遗传疾病

在笔者在苏俄最后沙皇与血友病(科学月刊2020年6月号)一文中,提到血友病通常是一种因X染色体中单个基因突变造成的遗传性出血疾病。男性因为只有一个X染色体,所以只要它不正常,就足以引起血友病。女性因有两个X染色体,加上血友病基因为「隐性」(recessive),故两个拷贝都必须发生突变才能引起这种疾病(非常罕见)。

著名血友病基因携带者亚历山德拉和俄罗斯帝国末代沙皇尼古拉二世的订婚照。

女性每个细胞内确实是有两个X 染色体,但是只有一个具活性!还好去活化的过程是随机的,因此对带有一个拷贝血友病基因的女性来说,机率上应该有半数的基因表现正常!但就帮助受伤后之血液凝结却已经足够了!

但在雷特综合症(Rett syndrome)这方面,就是另一个故事了。雷特综合症是一种罕见的神经系统疾病[注二],主要发生在女孩中,常造成语言和协调障碍,以及重复性动作,影响了孩子各方面的生活。

雷特综合症的起因与血友病相似:X染色体上的一个名为MECP2的基因突变引起的。但与血友病不同的是:具有类似突变的男孩通常会在出生后不久就死亡,因此很少看到患有此症的男孩。只有一条正常X染色体的女性就不像血友病那么幸运:经X染色体去活化后,只有一半正常MECP2基因来制造蛋白质已不能阻止雷特综合症了!可想而知,正在研发中治疗此病的一个方法是设法活化被去活化的正常X染色体。

与诺贝尔奖失之交臂的玛丽·里昂

「里昂化」,即X染色体去活化,弥补了XX雌性和XY雄性之间基因剂量的差异。提名里昂为1984年英国皇家勋章得主之推荐信谓:「它(X染色体去活化)为雌性哺乳动物长期存在的X剂量补偿问题提供了解决方案,揭示了细胞中存在异常数量的性染色体的本质,改变了人类某些肿瘤和慢性粒细胞白血病起源的观念,并为思考关闭基因的基本机制提供了参考。正如科学家很快将其称为里昂化一样,它也许比任何最近之生物学概念开辟了更多的研究领域,及激发了更多的工作。」

尽管做出了重大的贡献,却不知道为什么里昂与诺贝尔奖无缘?如果是因带两个X染色体的关系,那显然诺贝尔奖委员不了解她的X染色体去活化理论。里昂于1984年获得英国皇家勋章奖,1997年获得被称为是贝尔奖重要预测指标的沃尔夫医学奖(Wolf prize)[注三]

沃尔夫基金会标志。

本稿完成于「淡淡的三月天,杜鹃花开在山坡上,… 」[注四]之际:适逢3月8日为全世界妇女节,三月为美国、英国、及澳洲的妇女历史月,仅以此文献给被诺贝尔奖委员会遗忘的玛丽·里昂。

注解

  • 注一:有丝分裂即是一般执行普通身体功能之体细胞(somatic cell」的分裂方法。多细胞生物体内尚含有负责传递遗传信息的生殖细胞(germ cell);它们可以分裂产生精子和卵子。1883 年,比利时细胞学家Eduoard van Beneden 发现精子和卵子只含半数染色体。为了说明性细胞中染色体的减半,德国生物学家魏斯曼(August Weismann)在1887 年提出必须有另一种不同类型的细胞分裂;到1900年,生物学家终于了解了此一减数分裂(meiosis)的细胞分裂过程。
  • 注二:大部分是因为突变造成的,不到1% 是遗传的。
  • 注三:沃尔夫基金会成立于1978 年,设立每年颁发一次的医学、农业、化学、数学、物理、和艺术六项沃尔夫奖。该奖项被认为是科学界第二负盛名的奖项,为诺贝尔奖的重要预测指标。但因诺贝尔奖不发给死人,因此即使诺贝尔会员现在想发给里昂(1925-2014),也是「树欲静而风不止,子欲养而亲不待」了!
  • 注四:《杜鹃花》是1950年代台湾孩子耳熟能详的一首歌,其实它却是原籍广东省的作曲家黄友棣创作于1941年,中国「对日抗战」中期,描述烽火时代儿女情长的歌曲,在四川、云南等大后方受到青年学子的喜爱而流行一时、广为传唱,是一首「抗战时代歌曲」。是笔者小时候非常喜欢的一首歌。

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